生物(wù)制藥的百年機遇，CAR-T時代藥企擁有(yǒu)無限可(kě)能(néng)

生物(wù)醫(yī)藥技(jì )術大航海時代，全球醫(yī)藥行業處于百年未有(yǒu)之大變局的加速演進階段，劃時代的技(jì )術總是層出不窮。

CAR-T療法就是一個新(xīn)的重大飛躍。2017年，全球首個CAR-T療法獲批後，人類開啓了活藥物(wù)時代。在大小(xiǎo)分(fēn)子藥和手術放化療後，細胞療法成為(wèi)人類對抗腫瘤的第四個手段。

憑借傳奇治愈的神話，以及有(yǒu)望成為(wèi)攻克包括癌症在内多(duō)種人類重大疾病的有(yǒu)效方式，細胞療法受到資本市場的追逐。2018年到2021年短短三年時間，國(guó)内CAR-T細胞療法公(gōng)司融資額高達23.7億美元。

投資者追逐細胞療法并不令人感到意外。生物(wù)科(kē)技(jì )産(chǎn)業價值預估高達30萬億美元，劃時代的技(jì )術也必然具(jù)有(yǒu)極高價值。而參與其中(zhōng)的中(zhōng)國(guó)CAR-T療法企業，也有(yǒu)顯著的價值躍遷機會。

雖然CAR-T療法市場大爆發，但仍存在需要克服的挑戰，最為(wèi)迫切的就是價格過高帶來的可(kě)及性問題。這阻礙了CAR-T療法惠及更多(duō)患者。

不過，挑戰向來也是機遇，市場會犒賞颠覆者。目前來看，不少國(guó)内企業有(yǒu)望通過産(chǎn)業技(jì )術的更新(xīn)找到破局點。

因此，對于企業來說，這同樣是“百年機遇”。技(jì )術變局與深藍市場的交織，必然會湧現出無限可(kě)能(néng)。

CAR-T市場的前景已經毋庸置疑。2022年，全球CAR-T療法市場規模已接近30億美金；吉利德(dé)Yescarta的收入規模達到11.6億美金，成為(wèi)CAR-T療法首個重磅炸彈，未來還有(yǒu)望繼續創造銷售額新(xīn)紀錄。傳奇生物(wù)Carvykti在美國(guó)上市的第一個年度銷售額就達到了1.34億美元。天風證券認為(wèi)，随着慢病毒工(gōng)藝突破，預計Carvykti今年有(yǒu)望實現4.65億美元銷售額。

反觀國(guó)内，中(zhōng)國(guó)市場有(yǒu)着更大潛力。相較美國(guó)，我國(guó)有(yǒu)着更為(wèi)龐大的人群基數和患者群體(tǐ)。以目前CAR-T産(chǎn)品獲批最多(duō)的适應症彌漫大B淋巴瘤（DLBCL）為(wèi)例：該疾病在國(guó)内淋巴瘤患者中(zhōng)的占比為(wèi)39%，遠(yuǎn)大于美國(guó)的23%。加上更大的人口基數，國(guó)内每年新(xīn)增DLBCL患者數量超過3.5萬人，超過美國(guó)每年2萬人的新(xīn)增患者數量。

需要注意的是，上文(wén)提及的為(wèi)新(xīn)增患者數量。因為(wèi)血液瘤患者生存率較高，所以累積的存量患者規模通常是年新(xīn)增患者數量的數倍。根據弗若斯特沙利文(wén)數據，截至2021年末我國(guó)DLBCL存量患者規模數量達到22.2萬人，預期 2027年将達到 27.6萬人。

不僅是DLBCL，在我國(guó)多(duō)發性骨髓瘤（MM）同樣有(yǒu)着極大的患者群體(tǐ)規模。弗若斯特沙利文(wén)統計，2019年我國(guó)多(duō)發性骨髓瘤患者群體(tǐ)達到10.19萬人，且預計2030年将增長(cháng)至26.63萬人。

與此同時，國(guó)内患者又(yòu)有(yǒu)着更為(wèi)急迫的臨床需求。如下圖所示，在過去20餘年時間，由于創新(xīn)療法尚未普及，我國(guó)各類血液瘤患者的5年生存率顯著低于美國(guó)患者。這也進一步凸顯了國(guó)内以CAR-T為(wèi)代表的創新(xīn)藥物(wù)的需求的迫切性。

換句話說，這些能(néng)夠解決國(guó)内患者臨床需求的創新(xīn)療法擁有(yǒu)極大的機遇。根據研究機構弗若斯特沙利文(wén)預測，中(zhōng)國(guó)CAR-T市場規模到2030年有(yǒu)望達到289億元。

毫無疑問，未來幾年，國(guó)内CAR-T市場将保持着極高的增速，加速從藍海走向深藍，釋放百億市場空間。

任何一個新(xīn)興市場的爆發都是一個循序漸進的過程，需要藥企不斷克服種種挑戰。

以美為(wèi)鑒，中(zhōng)國(guó)CAR-T未來可(kě)期。

Yescarta在2017年上市，到2022年即不足5年時間單一産(chǎn)品已經邁過10億美金的銷售門檻。而對于國(guó)内市場來說，2021年是CAR-T療法元年，伴随國(guó)内CAR-T産(chǎn)品的陸續上市和患者、醫(yī)生群體(tǐ)的持續教育，整個行業的興起近在眼前。患者可(kě)及是行業爆發的最後關口。

對于醫(yī)藥行業而言，不管療法有(yǒu)多(duō)新(xīn)穎，又(yòu)或是技(jì )術有(yǒu)多(duō)先進，最終的目的隻有(yǒu)一個，就是使患者獲益，這取決于療效和可(kě)及性。CAR-T療法驚人療效已被世人所周知，但尚未完全解決可(kě)及性問題，一直以來以“天價藥”的身份出現在大衆視野中(zhōng)。Yescarta、Kymriah等産(chǎn)品國(guó)外的定價普遍在35萬美元和50萬美元之間，國(guó)内複星凱特和藥明巨諾的定價分(fēn)别為(wèi)120萬元和129萬元人民(mín)币。

在定價高昂的前提下，醫(yī)保成為(wèi)藥品到達患者端最現實的路徑。上市後，Kymriah和Yescarta，很(hěn)快就獲得了美國(guó)醫(yī)保的支持。美國(guó)醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中(zhōng)心（CMS）為(wèi)接受吉利德(dé)CAR-T治療的患者支付40萬美元，為(wèi)接受諾華CAR-T治療的患者支付50萬美元，這一政策的出台為(wèi)患者提供了經濟上的支持，讓更多(duō)患者能(néng)夠獲得CAR-T療法的治療機會。

近年來，中(zhōng)國(guó)監管對創新(xīn)的支持力度也是空前，但現實的桎梏在于我國(guó)仍是發展中(zhōng)國(guó)家，醫(yī)保在維持資金正常運轉的同時需兼顧公(gōng)平性，确保醫(yī)保支付的可(kě)持續性。這也意味着，中(zhōng)國(guó)醫(yī)保能(néng)否覆蓋如此高價的CAR-T療法，取決于各家藥企的降價意願，更取決于廠家在成本控制方面的能(néng)力。

因此，如何降低生産(chǎn)成本降低患者負擔是國(guó)内CAR-T行業需要思考的首要問題。

目前來看，産(chǎn)業技(jì )術的更新(xīn)是最有(yǒu)可(kě)能(néng)的破局點。定制化生産(chǎn)、昂貴的上遊原材料和生産(chǎn)設備、複雜的供應鏈體(tǐ)系等綜合因素是CAR-T療法價格居高不下的核心原因，自然這也是改進的方向。

降低上遊原材料成本是不少藥企應對的策略。例如，以病毒載體(tǐ)供應優化降低成本是路徑之一。根據發表在《international journal of cancer》上的一篇文(wén)獻，在一套生産(chǎn)系統最大産(chǎn)能(néng)下，每批次CAR-T産(chǎn)品的總成本約為(wèi)7.8萬美元。其中(zhōng)病毒載體(tǐ)生産(chǎn)成本達到2.89萬美元，占比高達 37%。3。病毒成本高昂的原因較多(duō)，包括由他(tā)人代工(gōng)，或者進口原材料後自主生産(chǎn)等方式。換言之，如果能(néng)夠找到成本更低的技(jì )術路徑以實現病毒載體(tǐ)自主供應，那麽成本也将得很(hěn)大的控制。

自CAR-T商(shāng)業化以來，2022年，藥明巨諾一共開具(jù)了165張倍諾達處方。複星凱特宣布上市兩年奕凱達已惠及超500名(míng)患者，經計算每年差不多(duō)200多(duō)名(míng)患者。“從目前兩家首先商(shāng)業化的企業數據來看，目前商(shāng)業化CAR-T産(chǎn)品惠及的患者數量是極其有(yǒu)限的，有(yǒu)更多(duō)待治療的患者因為(wèi)支付能(néng)力原因而無法接受CAR-T治療。因此未來CAR-T企業需要通過降低生産(chǎn)成本，提高供應能(néng)力來解決患者可(kě)及的問題。例如原材料國(guó)産(chǎn)化替代程度提升，生産(chǎn)工(gōng)藝優化等，任何一個環節的改善，都有(yǒu)可(kě)能(néng)帶來CAR-T療法成本的大幅下降。假如CAR-T産(chǎn)品的價格在現有(yǒu)價格基礎上大幅下降，再結合惠民(mín)保商(shāng)業保的多(duō)種保障，CAR-T會成為(wèi)大部分(fēn)患者可(kě)及的療法”。———哈爾濱血液病腫瘤研究所所長(cháng)、中(zhōng)國(guó)臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）監事會監事長(cháng)馬軍教授在之前接受采訪時說道。

壓力就是動力。客觀來講，國(guó)内細胞療法企業的表現相當給力。盡管國(guó)内創新(xīn)藥整體(tǐ)發展相較海外仍有(yǒu)不小(xiǎo)的差距，但在CAR-T領域并不存在這樣的“發展代差”。

包括傳奇生物(wù)、科(kē)濟藥業、恒潤達生等在内的一衆國(guó)内選手們，從各個角度出擊，不斷用(yòng)實力向全球宣告：中(zhōng)國(guó)CAR-T軍團有(yǒu)能(néng)力與全球好手們掰一掰手腕。

例如，中(zhōng)國(guó)藥企們在嘗試解決CAR-T療法靶點單一的問題。

我們能(néng)夠看到的是，國(guó)内湧現的諸多(duō)CAR-T療法企業希望通過不同靶點的探索來實現差異化突圍。

比如，在适應症方面的探索，不同選手的定位就不盡相同。藥明巨諾、複星凱特、恒潤達生等率先探索的是惡性血液疾病患者人群最多(duō)的淋巴瘤市場；傳奇生物(wù)、馴鹿醫(yī)療、恒潤達生等在多(duō)發性骨髓瘤領域均有(yǒu)重點布局，還有(yǒu)諸如天津合源等藥企，則瞄準了白血病的臨床未滿足需求。

在實體(tǐ)瘤領域，科(kē)濟藥業、恒潤達生等選手更是選擇了完全不同的靶點進行探索。例如，科(kē)濟藥業的第一站則是Claudin18.2靶點，而恒潤達生首個實體(tǐ)瘤靶點是CD70。

與此同時，中(zhōng)國(guó)企業也在着手解決制備時間長(cháng)的問題。

比如，亘喜生物(wù)的FasTCAR平台、恒潤達生的DASH CAR-T平台以及其他(tā)企業的快速制備技(jì )術研發等，在生産(chǎn)速度以及品效一緻性方面擁有(yǒu)顯著優勢，在加速制備的同時還有(yǒu)望降低CAR-T細胞生産(chǎn)成本。

而在CAR-T療法最核心的高生産(chǎn)成本的問題方面，中(zhōng)國(guó)企業也是努力從多(duō)個維度出擊，找到解決之道。

當下全球已商(shāng)業化的CAR-T産(chǎn)品均為(wèi)病毒轉染路徑生産(chǎn)，一方面，針對病毒制備國(guó)内企業通過自主生産(chǎn)+技(jì )術升級的方式來降低綜合成本。

在經曆病毒載體(tǐ)進口難題的藥明巨諾，為(wèi)了保證自己的産(chǎn)業化進度，也正逐步完善商(shāng)業化産(chǎn)能(néng)布局，以期完成病毒載體(tǐ)的國(guó)産(chǎn)化替代以擺脫進口依賴。

再比如，科(kē)濟藥業也在上海徐彙、金山(shān)及美國(guó)達勒姆市擁有(yǒu)生産(chǎn)基地，能(néng)夠獨立地生産(chǎn)慢病毒載體(tǐ)以支持全球的臨床試驗。

不過，自主生産(chǎn)病毒載體(tǐ)不是終極答(dá)案。如何通過工(gōng)藝優化，實現病毒穩定、低成本、規模化生産(chǎn)也是降低病毒制備成本的關鍵破局之道。未來，誰能(néng)夠通過自主生産(chǎn)的方式，更大規模的制備出高質(zhì)量且穩定的病毒載體(tǐ)，擁有(yǒu)顯著的規模效應，才能(néng)最終通過工(gōng)藝創新(xīn)帶來的成本優勢解決CAR-T療法可(kě)及性不足的問題。

其中(zhōng)，恒潤達生在CAR-T産(chǎn)品研發一始即立足攻克自主生産(chǎn)病毒載體(tǐ)及規模化生産(chǎn)工(gōng)藝技(jì )術難關，已成功搭建病毒載體(tǐ)規模化制備平台，其年産(chǎn)能(néng)可(kě)滿足超過10,000例患者的需求。

另一方面，國(guó)内企業也正在探索異體(tǐ)CAR-T、CAR-NK等通用(yòng)型細胞治療産(chǎn)品方式來降低成本。通過規模效應的方式實現成本的最大限度下降，惠及更多(duō)患者。

毋庸置疑的一點是，在解決一系列可(kě)及性的技(jì )術難題後，我們能(néng)夠更清晰的看到CAR-T療法的未來。而不斷在科(kē)技(jì )樹上攀爬的國(guó)内藥企，也将抓住這一百年難得的機遇，在生物(wù)科(kē)技(jì )大航海時代引領發展潮頭。

 

參考文(wén)獻：

1、《CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future》；The Lancet Haematology；2022年12月

 

2、《醫(yī)藥行業腫瘤創新(xīn)藥系列報告之二：淋巴／瘤白血病，進入慢病管理(lǐ)時代》；申萬宏源證券；2018年11月

 

3、《Estimation of manufacturing development costs of cell-based therapies: a feasibility study》；international journal of cancer；2021年2月